其中不乏销售额超过40亿美元的大品种醋酸格拉替雷，以及目前来看增长态势明显的艾塞那肽、利拉鲁肽。

回过头看，而桑格工作的启示在于，既然我们可以测定牛胰岛素的氨基酸序列，我们自然也可以测定人胰岛素的氨基酸序列。斯旺森热情的提到了科恩和博尔的重要发现，并且谦虚的询问能否约个时间和博尔喝杯咖啡，谈谈重组DNA技术的可能商业应用。

因此他们的成功也就显得如此的水到渠成。基因泰克、博尔和斯旺森，在一个完美无缺的时间节点做出了正确的选择。如果这时候能再有一种技术，能够反桑格之道而行之，按照测定出的序列信息，把五十一氨基酸分子一个一个连成一串，那岂不是就能在实验室里生产出人胰岛素来了？1965年，历经几年的集体攻关，中国科学家成功的用单个氨基酸为原材料，在实验室中合成出了结构和功能都和天然牛胰岛素别无二致的蛋白质。解决这些问题的科学家是弗雷德里克?桑格，他利用牛胰岛素发明了一个测序方法，按照他的方法，桑格解密了胰岛素的氨基酸序列，他的工作解答了一个当时科学界的难题，即蛋白质形成我们所观察到的结构和功能是由组成它的氨基酸序列决定的。从礼来到基因泰克，60年蹉跎让你知道胰岛素有多难。

到这一年年底，礼来的产量达到了惊人的每周10万单位。不过在真实的历史上，人工合成的动物胰岛素从未大规模地进入临床。高通量基因测序产前筛查与诊断技术规范（试行）中明确表示，将常见染色体非整倍体临界风险（即1/1000≤唐氏综合征风险值1/270 ，1/1000≤18三体综合征风险值1/350）的孕妇纳入适用人群，此外，介入性产前诊断禁忌证者（先兆流产、发热、有出血倾向、感染未愈等）以及错过血清学筛查或常规产前诊断时机，但要求降低21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征风险的孕妇也在适用范围内。

2012年12月，美国妇产科医师协会（The American College of Obstetricians and Gynecologists，简称ACOG）联合美国母胎医学会（The Society for Maternal-Fetal Medicine，简称SMFM），针对NIPT的临床检测发表委员会指导意见：NIPT是一种极具潜力的有效的检测方法，推荐NIPT用于染色体非整倍体的临床检测。低检出率导致漏诊的发生，给社会和家庭带来了很大的经济负担。关于NIPT技术的检测范围，国家卫生计生委（局）便函（国卫妇幼妇卫便函【2015】4号。NIPT技术的发展，带给了整个产前检测领域全新的概念和可能性，针对NIPT临床应用的观点也不尽相同。

4）唐氏筛查结果为高风险的孕妇。而较高的假阳性率增加了不必要的侵入性产前诊断，给受检孕妇带来了极大的心理负担，增加了正常胎儿流产以及宫内感染的风险。

此外，NIPT技术仅需要抽取孕妇的外周血，解决了介入性诊断造成的流产和感染的问题。（5）解决产前诊断技术力量不足的问题。面对NIPT迅猛发展在检测技术方面带来的严峻考验，美国专家在美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，简称ACMG）上达成一致共识：认为第二代测序技术对NIPT的检测分析已成为可能，是胎儿染色体非整倍性检测的重要筛查技术。目前国际上的NIPT检测，大部分针对21、18、13三种非整倍体异常。

NSGC专家还指出NIPT检测技术具有极高灵敏度和特异性，在孕妇签署知情同意书的情况下支持NIPT应用于染色体异常高风险孕妇的临床检测。与会专家还指出，NIPT作为目标疾病指向精确的产前筛查技术，应有机地纳入到现有的产前筛查一诊断体系中，但目前还难以取代现有的产前筛查技术。美国、中国和欧洲已开展商业化的NIPT临床检测。3）曾经生育过三体的孕妇。

鉴于上述情况，ISPD专门针对NIPT的发表声明：通过其他筛查方法、母亲年龄或家族病史确定为高风险的孕妇，可以进行NIPT，并呼吁还需要针对低风险人群、双胎、通过辅助生殖方式受孕的人群进行验证。5）父亲为平衡型罗伯逊易位的携带者。

其中，21三体、18三体约占围生期出生缺陷的0.15%，占围生期常染色体非整倍体的95%左右，一直是我国控制和预防出生缺陷的重点。染色体非整倍体筛查已经成为许多国家常规产前筛查的方法。

由此可见，在目前的技术应用阶段，NIPT技术适用于唐筛高危孕妇、高龄孕妇以及唐筛临界风险的孕妇。而意大利母胎医学协会（Italian College of Fetal Maternal Medicine）则发表声明认为，虽然NIPT技术的适用人群定位在高风险人群，但当今大众已对NIPT应于普通风险人群表示极大兴趣，只是现阶段针对该人群的NIPT临床验证尚不是非常充分，建议NIPT技术的目标人群由高风险人群向普通大众突破。为统一临床专家和医务人员的认识，国内开展了产前分子诊断新技术专家座谈会，对NIPT技术展开了详细的讨论, 产前诊断专家组将NIPT技术定义为近似于诊断的高精准度筛查技术，主要包括5个方面的技术优势：（1）对于目标疾病有高检出率和低假阳性率。（4）技术有后续的发展空间。未来NIPT技术将有望于应用于染色体微缺失微重复以及单基因病等相关方面的检测，更好地为临床提供精准化服务。他认为，21-三体临界风险孕妇中，21-三体阳性率约0.48%，远高于T21在新生儿中的阳性率（1/600-1/800），是NIPT技术最为适用的人群，此外高龄孕妇中，三大染色体非整倍体阳性率1.36%，高风险孕妇中，三大染色体非整倍体阳性率约0.94%。

2013年2月，加拿大妇产科医师协会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）针对NIPT检测范围包括高风险人群、普通险人群、双胎、早孕周（11-13孕周）等进行全方位探讨，建议NIPT适用于胎儿21、18、13-三体高风险人群，并表明NIPT针对唐氏综合征的检出率接近100%，假阳性率低于1%。国际妇产科超声协会（ISUOG）也发布了NIPT专家认为，NIPT技术的临床应用的开展应当与超声相结合，若NIPT结果正常，无需进行21三体超声软指标的筛查（ISUOG consensus statement on the impact of non-invasive prenatal testing (NIPT) on prenatal ultrasound practice, 2014）。

对于NIPT的检测范围，日本的妇产科医师协会（Japan Society ofObstetrics and Gynecology，JSOG）也发表了相关的声明，认为NIPT可作为非整倍体高风险人群的初筛检测，同时阐述了实施检测条件、医生和检测公司的基本态度等相关事项，并公布了实施NIPT的临床指征及必要条件。一、国外专家对NIPT的指导意见由于NIPT无创、安全、精准的优点，它的临床应用在国内外越来越广泛，美国、加拿大、日本、意大利等国均先后发布了针对NIPT临床应用的指南与委员会指导意见，客观中肯地评价了NIPT的优势、局限性和临床应用要点，强调了检测前后遗传咨询工作的重要性。

此外，边旭明教授总结了目前产前筛查与产前诊断所面临的临床问题，认为NIPT技术是一种更安全、快速、准确、易标准化的检测方法，检测的灵敏度和特异性较高，可提高现有产前筛查、产前诊断体系的工作效率和质量。我国出生缺陷的发生率约在5.6%，是出生缺陷的高发国，每年新增出生缺陷数约90万例。

学会同时明确了NIPT检测前后临床咨询的重要性，并提出NIPT有望将胎儿全基因组/外显子组检测应用于临床领域。但是目前应用最为广泛的中孕期三联血清学筛查技术仍然存在较低的检出率（70%）和较高的假阳性率（5%）。此外，其他国家针对NIPT检测技术也进行了相关的讨论。专家们认为NIPT应该与现行的产前筛查体系相结合，并详细推荐了临床适应范围，包括：1）孕妇年龄大于35岁。

该方法采用新一代高通量测序技术结合生物信息学分析方法，对孕妇外周血中的胎儿游离DNA进行检测和分析。这是我国首个NIPT规范，顺应了国际上多个国家都在发布NIPT诊疗指南的趋势。

（3）临床所需信息少，取材便捷，流程较简单，质量控制相对容易。与此同时，国内临床专家对NIPT技术提出了各自的指导意见。

在第二届中国母胎医学大会暨母胎医学新进展培训会上，刘俊涛教授发表了《高通量基因测序产前筛查与诊断技术规范解读》的演讲，对卫计委发布的NIPT规范进行了专业解读。NIPT技术准确率极高，被定义为近似于诊断的高精准度筛查技术，解决了传统筛查因低检出率而导致的漏诊问题。

未来NIPT 向临床推进时仍需大量工作，包括政策层面的支持与规范以及在新的研究领域里的临床数据支持。二、国内专家对NIPT的指导意见1997年卢煜明教授在他的研究中发现，胎儿游离DNA存在于母亲的外周血当中，为NIPT技术提供了坚实的理论基础。在最新出台的ISPD指南上，相关专家也明确指出已有越来越多的数据显示NIPT可以用于中风险人群，并有望将NIPT技术拓展到染色体微缺失微重复（CNV）以及单基因病的相关临床检测鉴于上述情况，ISPD专门针对NIPT的发表声明：通过其他筛查方法、母亲年龄或家族病史确定为高风险的孕妇，可以进行NIPT，并呼吁还需要针对低风险人群、双胎、通过辅助生殖方式受孕的人群进行验证。

低检出率导致漏诊的发生，给社会和家庭带来了很大的经济负担。而较高的假阳性率增加了不必要的侵入性产前诊断，给受检孕妇带来了极大的心理负担，增加了正常胎儿流产以及宫内感染的风险。

未来NIPT 向临床推进时仍需大量工作，包括政策层面的支持与规范以及在新的研究领域里的临床数据支持。4）唐氏筛查结果为高风险的孕妇。

NIPT技术准确率极高，被定义为近似于诊断的高精准度筛查技术，解决了传统筛查因低检出率而导致的漏诊问题。与此同时，国内临床专家对NIPT技术提出了各自的指导意见。

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